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富马酸二甲酯多晶型物及其制备方法和药物组合物.pdf

10请求颁布号CN104098471A43请求颁布日20141015CN104098471A21请求号201310117053722请求日20130403C07C69/40200601C07C67/52200601A61K31/225200601A61P37/02200601A61P25/28200601A61P25/0020060171请求人淡黄色卡温迪来源于威尔士语许人工器官移植校园媒体地址210046江苏省淡黄色市栖霞区仙林街道仙林大学城纬地路9号江苏性命科学技术引入园28号楼请求人许永翔72起因许永翔杨浩54特指谎言解释反丁烯二酸二甲酯多透明的型物及其准备工作方法和药物结成物57摘要本特指谎言上级的了反丁烯二酸二甲酯的多透明的型及其准备工作方法、药物结成物,多透明的具有良好的不变性等。。51INTCL加标题规定书1页阐明书4页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12特指谎言专利请求加标题规定书1页阐明书4页附图2页10请求颁布号CN104098471ACN104098471A1/1页21反丁烯二酸二甲酯多透明的型物,X粉末衍射图,CuKa辐射,类型的X射线衍射决意,以度表现的2Θ±01,在109、220、衍射峰存依赖240和273。。加标题规定1中代理的2种多机组合形式要紧,里面的,衍射峰的对立说服力大于20。。加标题规定1中代理的3种多机组合形式要紧,里面的,其DSC扫描的最大温血的改变宗教信仰者约在103°C至108°C,受优先偿还的权利地,大概1058摄氏高烧。。加标题规定1中代理的4种多机组合形式要紧,里面的,其TGA有代理人如图3所示。。5牵制加标题规定达到目标无论哪些多机组合形式确认的药物结成物。在无论哪些宣布运用多透明的型物作为免疫抑准备的无论哪些1至4达到目标6项加标题规定、激励防护剂的敷用药。加标题规定书CN104098471A1/4页3反丁烯二酸二甲酯多透明的型物及其准备工作方法和药物结成物技术领土0001本特指谎言属于药物物质的化学结合技术领土,更挑剔的地说,不变的聚反丁烯二酸二甲酯多透明的、准备工作方法及其药物结成物。背景资料技术反丁烯二酸0002,反丁烯二酸二甲酯(DMF),它已被用于款待银屑病。。1994在德国上市的动产包罗反丁烯二酸二甲酯。、反丁烯二酸乙酯钙、反丁烯二酸镁和反丁烯二酸锌乙酯。安宁的上市动产为FUMARAAT包含120MG反丁烯二酸二甲酯和95MG反丁烯二酸单乙酯钙。0003北京市营养学源得出所预测的结果到哪里柴纳专利请求CN86106666A中上级的了一种反丁烯二酸二甲酯的准备工作方法,该方法是以马来语酸酐或顺丁烯二酸为根底的。、木精为股票、在浓氢氯酸存鄙人,走快保守。。。0004张治明在柴纳专利请求CN1103398A中上级的了由顺酐出示反丁烯二酸二甲酯的工艺品方法,它具有异构化保守和酯化功能保守的标点。。非即使相保守,马来语酸酐水烫伤在反丁烯二酸功能下发生反丁烯二酸;酯化功能保守,反丁烯二酸和木精在触媒剂功能下的复合词。,反丁烯二酸二甲酯的酯化功能保守。0005茂名着手科学技术开发公司在柴纳专利请求CN1426994A中上级的了一种“求长分水一锅煮法”分解反丁烯二酸二甲酯的方法,顺丁烯二酸酐与木精酯化功能保守,更多的或附加的人或事物异构化保守。,酯化功能保守脱除水的得出所预测的结果,滴下塔上菜用具木精水的得出所预测的结果;做异构化保守的含溴触媒剂为COMPO。、氧化剂和稀酸的结合。0006健雄职业技术着手在柴纳专利请求CN101318901A中上级的了反丁烯二酸二甲酯的分解工艺品,反丁烯二酸酯化功能分解反丁烯二酸二甲酯。里面的,触媒剂为甲磺酸铈。。0007上海物质的化学结合试剂得出所预测的结果到哪里柴纳专利请求CN101475477A中上级的了一种反丁烯二酸二甲酯DMF的准备工作方法。以马来语酸酐为股票,两种,固体的酸SO42/Al2O3-CA催化木精催化保守,走快了反丁烯二酸二甲酯的动产。。0008柴纳科着手兰州物质的化学结合物理得出所预测的结果到哪里柴纳专利请求CN102757346A中上级的了一种反丁烯二酸二甲酯的准备工作方法,以反丁烯二酸和木精为股票。,运用酸性官能化水合氢气体作为触媒剂。,使温和醇酸醇酯化功能分解反丁烯二酸二甲酯。0009费金峰在柴纳专利请求CN102432464A中上级的了一种反丁烯二酸二甲酯的陆续出示工艺品,它包罗以下诉讼程序:即使地纬纱镪水阳水合氢EX,保暖的高烧为60100℃。;将保守作为论据的事实反丁烯二酸和木精烫伤从,流量泵调整流动加速,股票在保守塔达到目标稽留时期为48h。,兔子洞回收保守动产;将保守后代放入冷供以水。,搅拌,少量的白种人的透明的沉淀。;过滤,在810Na2CO3烫伤中洗濯滤饼。;再过滤,滤饼经滴下水洗濯至中性。,此后将动产在室温下使失水。。0010太仓市运通化厂子在柴纳专利请求CN102766050A中上级的了一种反丁烯二酸二甲酯的阐明书CN104098471A2/4页4分解方法,垂直的电动搅拌器。、冷凝管、高烧计里有四价元素瓶子。,Maleic anhydride和木精按AM做到作为论据的事实中。,因每MOL马来语酸酐做04~12G触媒剂五水四用氯化物处理锡,把独一带MgSO4粉的小丝袋挂在瓶子的嘴上。,保暖的至50~60℃,喷流保守25~45小时。,保守完毕后,将保守液加到冷供以水。,DMF粗动产经过过滤吸引。,木精再结晶作用准备工作纯DMF。特指谎言灵0011本起因在反丁烯二酸二甲酯的得出所预测的结果换异中使成为一体奇人地一下子看到了一种不变的多透明的型物,该多透明的型物更适合于药房敷用药。。0012本特指谎言的意志是装修不变的。、高优雅聚反丁烯二酸二甲酯。0013本特指谎言的另独一意志是装修上述的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的准备工作方法。0014本特指谎言的第三个意志是装修包含上述的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的药物结成物。0015本特指谎言的第四的价元素意志是装修上述的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的功能。0016挑剔的说,本特指谎言装修了一种不变的方法。、高优雅聚反丁烯二酸二甲酯,X粉末衍射图,CuKa辐射,类型的X射线衍射决意,以度表现的2Θ±01,在109、220、衍射峰存依赖240和273。,这些衍射峰的对立说服力大于20。。详述请参阅图1。。0017本特指谎言的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物X粉末衍射身负重担的人0018峰编号2ΘFLEX宽度D值说服力L/LO1109000259811022020653216740025952917809331750002355063522206421960023540442354289252404002593698813975376262400212339342273672738002123254738748100828900018830869130049328200212272667222103324002592693114714113400002352634634961012347200188258167562阐明书CN104098471A3/4页5133668002122448080330019本特指谎言所装修的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物,其DSC扫描的最大温血的改变宗教信仰者约在103°C至108°C,受优先偿还的权利地,大概1058摄氏高烧。;如图2所示。0020本特指谎言所装修的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物,其TGA有代理人如图3所示。。0021在另一小平面,本特指谎言装修了反丁烯二酸二甲酯的准备工作方法。,包罗如次诉讼程序0022(1)将反丁烯二酸二甲酯做有机溶剂譬如异丙基苯叔丁基醚中,在10℃液化3小时后搅拌至高烧。;0023(2)过滤,冻结有机溶剂如异丙基苯叔丁基醚浸出。;使失水。0024第三小平面,本特指谎言装修了包含多异丙基苯使混合的药物结成物。,包罗内服准备。,肠型、缓释型。在本特指谎言的独一停止例中。,本特指谎言装修包含两种异丙基苯的药物结成物。,受优先偿还的权利地,药物结成物包含上述的两个反丁烯二酸甲酯聚铬,特殊受优先偿还的权利,包含上述的两个反丁烯二酸甲酯的聚异丙基苯约为60。、120、240、480千分之一公分。按照本领土现存的技术停止培养,本特指谎言的药物结成物可以制成杂多的DOS。,并选择使好看的修整外形剂。。您可以挑剔的参考以下用锉锉。,譬如,CN2006800415268、CN2005800385728、CN998123889、CN2010800117871、CN2010800118003和CN2010800215056。0025本特指谎言牵制反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的药物结成物,安宁身分也可以按照需求运用。。0026本特指谎言的药物结成物是每日一次或屡次日服药量而给药的,每日服药量约为601000千分之一公分/天。,更受优先偿还的权利约100600千分之一公分/天。。0027第四的小平面,本特指谎言装修了反丁烯二酸聚异丙基苯丙烯酸甲酯多透明的体的功能。,本特指谎言的反丁烯二酸二甲酯多透明的型物可用于款待不安和征兆的例包罗但不限于受NFKB情绪反应的不安、自身免疫作用性不安如关节炎、多发性变习惯、小儿突然发作性多尿症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯氏病、系统性红斑狼疮、J Jerzy Glenn典型表现、恶意的脸色苍白、慢性实行型肝炎、松皮癣、松皮癣关节炎、激励性皮炎和激动的炎、以激励变性和激励燃烧征兆为特点的不安。。0028在本特指谎言中。,本特指谎言所关涉的X粉末衍射受试验法律文件及受试验制约为阳极转靶X射线衍射仪D/MAX2500/PC型日本理学;铜靶、榜样单色照片器、40kV管紧张、管电流100mA、背离切开和反无线电波散射切开均为1度。、接纳缝为03mm。、扫描加速5度/min、扫描眼界为3~40度。。0029本特指谎言所关涉的DSC受试验法律文件及受试验制约为美国PERKINELMERDIAMONDDSC;保暖的10分钟,从25到300。0030本特指谎言所关涉的TGA受试验法律文件及受试验制约为美国PERKINELMERTHERMALANALYSISPYRIS1TGA;保暖的10分钟,从25到500。附图阐明0031图1表现的是本特指谎言停止例1反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的类型的XRPD图。0032图2表现的是本特指谎言停止例1反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的DSC扫摹图。0033图3表现的是本特指谎言停止例1反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的TGA扫摹图。挑剔的停止方法阐明书CN104098471A4/4页60034停止例1反丁烯二酸二甲酯多透明的型物的准备工作0035反丁烯二酸二甲酯的准备工作0036在保守瓶中做木精400ML;浓刻薄话25g,在搅拌下做100g反丁烯二酸盐。。保暖的至喷流保守12小时。。变凉至5摄氏高烧后,使纯净2小时后结晶。,木精浸出。干白固体的114g。投资的收益92。0037反丁烯二酸二甲酯的精炼0038在保守瓶中做走快的反丁烯二酸二甲酯粗品114G,异丙基苯叔丁基醚500千分之一升。在10℃液化3小时后搅拌至高烧。。吸滤,异丙基苯叔丁基醚的冻结浸出。干白固体的103G。投资的收益90。其XRPD图如图1所示。;DSC扫描如图2所示。;TGA扫描如图3所示。。阐明书CN104098471A1/2页7图1图2阐明书附图CN104098471A2/2页8图3阐明书附图CN104098471A

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